有機金屬試劑的使用痛點得益于有機金屬試劑如有機鋰試劑、有機鋁試劑等的強堿性和親核性，此類試劑在藥物研發(fā)和有機合成化學中扮演著至關(guān)重要的角色。
然而，由于此類試劑的強反應性，使用時具備一定的危險性和操作復雜性。
?對水分和空氣敏感，遇水自燃，空氣濕度高時加料存在易燃風險。運輸和使用時必須在干燥、無氧的環(huán)境中進行。
?試劑反應活性高，穩(wěn)定性差，反應時產(chǎn)生大量熱量，反應通常需要在-78°C的低溫環(huán)境中進行，以提高中間體的穩(wěn)定性，減少副反應的發(fā)生。
?釜式反應通常通過滴加金屬有機試劑的方式來控制反應進程，但由于混合傳質(zhì)效率和傳熱效率低，仍會導致釜內(nèi)局部濃度過高和溫度過高，引起副反應。
?放大生產(chǎn)時控制-78°C的低溫環(huán)境需消耗大量能量，大幅提高了能源動力成本。
基于微通道的連續(xù)流合成系統(tǒng)，物料的運輸和反應都在管式通道中進行，有效隔絕空氣水分。反應器具有微米級的特征擴散距離和極大的換熱面積，從根本上解決傳質(zhì)傳熱效率和速率問題。較釜式反應器提高1000倍的換熱效率，快速移除反應熱，使控溫介質(zhì)無需降低至-78°C即可實現(xiàn)良好的反應控制，節(jié)約能源成本。
應用案例一
維拉唑酮是一種新型雙效抗抑郁藥，用于治療重度抑郁癥，副作用少，耐受制備。原有工藝中，該步反應-78°C的低溫需求提高了生產(chǎn)成本，限制了該路線的工業(yè)生產(chǎn)。通過連續(xù)流系統(tǒng)可以提高反應溫度，減少資源消耗。借助歐世盛的微反應合成平臺，用戶將該步反應進行連續(xù)化生產(chǎn)，通過對反應溫度、停留時間等條件參數(shù)的考察，將反應溫度提高至-25°C，反應時間僅有2 min。基于該優(yōu)化的條件，用戶進行了3 kg規(guī)模的快速放大制備，順利得到高純度（99.93%）的維拉唑酮鹽酸鹽，總產(chǎn)率從原來的14.2%提高到56.2%。
應用案例二
貝達喹啉是一種新型二芳基喹啉類抗結(jié)核藥物，通過作用于結(jié)核分枝桿菌ATP合成酶的質(zhì)子泵，從而有效抑制ATP的合成，使細菌能量代謝紊亂或中斷而達到抑菌和殺菌的效果。在現(xiàn)有合成路線中，部分中間體的制備需要使用金屬試劑以及嚴格的低溫無水無氧條件，收率、純度和可擴展性不穩(wěn)定。歐世盛用戶為了進一步增加該方法的工業(yè)適用性，借助連續(xù)流動化學技術(shù)，基于歐世盛微反應合成平臺將該反應由批次間歇試驗轉(zhuǎn)為連續(xù)流動進行。對反應流速和反應溫度進行研究，提高了有機金屬試劑二異丙基氨基鋰使用的安全性，反應溫度由原來-78°C提高到-45°C，反應時長由4.5 h降為4 min，工藝的生產(chǎn)效率得到極大的提高，操作更簡便，更適合工業(yè)放大生產(chǎn)。最終得到的產(chǎn)品純度高于99.4%，所有雜質(zhì)都控制在0.1%以下，充分證明了該工藝的可行性。
結(jié)語
隨著化學合成技術(shù)的不斷發(fā)展，微通道連續(xù)流技術(shù)正逐漸成為推動有機合成和藥物研發(fā)領(lǐng)域進步的重要力量。歐世盛微反應合成平臺的成功應用案例充分展示了其在優(yōu)化反應條件、提高生產(chǎn)效率、降低成本以及提升產(chǎn)品純度方面的顯著優(yōu)勢。通過這些實際案例，我們可以看到，微通道連續(xù)流技術(shù)不僅能夠有效解決傳統(tǒng)釜式反應器在處理強反應性試劑時面臨的傳質(zhì)傳熱難題，還能顯著提升工藝的可擴展性和工業(yè)化生產(chǎn)的可行性。未來，隨著技術(shù)的進一步完善和推廣，歐世盛微反應合成平臺有望在更多復雜有機合成和藥物研發(fā)項目中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為化學及醫(yī)藥工業(yè)的可持續(xù)發(fā)展提供更有力的支持。
